Organic Process Research & Development ：基于超分子相互作用介导扩散增强的气固两相螺旋流辅助法合成原料药丹曲洛林及其类似物。

我团队在《Organic Process Research & Development 》（中科院3区，影响因子3.5）发表了题为“Supramolecular Interaction-Mediated Diffusion Enhancement for Facilitated Synthesis of the Pharmaceutically Active Ingredient Dantrolene and Its Analogues via Spiral Gas?Solid Two-Phase Flow”的研究论文，我团队博士研究生宋勇为第一作者，金波教授和彭汝芳教授为通讯作者，西南科技大学为第一通讯单位。

【研究背景】

机械化学通过直接输入机械能激活固态化学反应，其过程虽早期被认为依赖局部高温高压以克服反应能垒，但近期研究揭示其具有类似溶液反应的复杂动力学特征，表明机械效应可克服晶体内的分子间扩散障碍。尽管溶剂添加、研磨助剂等策略能提升反应活性，但超分子相互作用在其中的调控机制尚不明确。作为治疗恶性高热的关键药物，丹曲洛林的传统球磨合成法需耗时2小时，而双螺杆挤出法虽将反应缩短至40分钟，却存在产物异构化风险。研究团队前期开发的气固两相螺旋流技术（S-GSF）虽成功应用于多种化合物合成，但在丹曲洛林制备中却未见反应发生。经分析，该技术因压缩气体膨胀吸热导致的低温环境，严重制约了反应物分子在固态条件下的扩散效率，从而阻碍了反应进行。基于此，我们通过引入可与反应底物形成共晶的尿素，成功实现了丹曲洛林的高效合成，然而该策略背后的内在机理与设计原理仍有待阐明，这构成了本研究的核心出发点。

【工作简介】

我团队针对丹曲洛林无溶剂机械化学反应中存在的扩散动力学限制问题，创新性地提出了通过构建超分子相互作用增强分子扩散的新策略。通过引入尿素作为添加剂，与反应底物1-氨基乙内酰脲盐酸盐建立超分子相互作用，有效促进了反应物间的传质效率，成功将丹曲洛林的合成时间缩短至30秒以内。研究还发现，超分子中间体的形成与转化对反应进程具有关键调控作用：当机械能输入不足时，中间体会通过共晶形式使反应路径钝化。研究团队采用独特的气固两相螺旋流（S-GSF）技术，系统验证了该策略在丹曲洛林及其类似物合成中的普适性。机制研究表明，添加剂分子的超分子作用位点数量是影响反应活化效果的关键因素，其中尿素因其丰富的氢键位点展现出最优的促进效果。本工作为突破机械化学反应中的扩散限制提供了新思路，建立的超分子活化策略有望拓展至其他高值化学品的绿色合成过程。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00291